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      藥品的濕法造粒

      藥品的濕法造粒

      【摘要】:
      在藥品制造行業里濕法造粒是大部分片劑處方的基礎。目前,濕法造粒是一個相當耗時而且繁瑣的過程,需要耗費大量的時間、能量、操作步驟眾多并且需要機械輔助。其中的許多努力和時間都是基于工序應該如何去做,而不是怎樣才能更簡化的基礎上。開發一種比較簡單而且可以流水化作業的工藝流程將是藥品生產的一個重要的革新。
        在藥品制造行業里濕法造粒是大部分片劑處方的基礎。目前,濕法造粒是一個相當耗時而且繁瑣的過程,需要耗費大量的時間、能量、操作步驟眾多并且需要機械輔助。其中的許多努力和時間都是基于工序應該如何去做,而不是怎樣才能更簡化的基礎上。開發一種比較簡單而且可以流水化作業的工藝流程將是藥品生產的一個重要的革新。
       
        連續加工的好處眾所周知。FDA的指南草案鼓勵生產技術的革新,其中就包括連續加工。質量源于設計的基本原則就是質量不是通過對產品檢驗出來的,而是來源于設計。草案中特別引用到,為了提高效率減少差異可以采用連續生產工藝。
       
        盡管連續生產工藝的好處和優點是很顯然的,但由于缺乏廣泛應用而且傳統上一直都重視批生產處理的方式,所以企業在把連續加工看作一種合理選擇的同時總是顯得有些猶豫。把藥品生產的連續生產過程的可能作用闡述清楚的一種方法就是論證一種廣泛應用的連續生產工藝并成文記載。
       
        濕法造粒是藥品生產中一種廣泛使用的工藝。不僅從概念上容易理解,而且可以提供一種客觀的方式來對批生產工藝和連續生產工藝進行比較。
       
        濕法造粒的背景
       
        大概有70%的藥品都是固體劑型(片劑,膠囊,散劑和干混懸劑)。壓片、包衣和粉末填充過程的效率取決于應用在高速機器上的顆粒的質量。良好的制劑性能要求制粒的過程能夠確保得到高質量的顆粒。除了直接壓片外,制粒過程的選擇一直都是濕法造粒和干法制粒。這兩種制粒過程都需要多個生產單元。每一個生產單元都需要一些額外的設備。此外,很多單元操作需要很嚴格的變量控制。最近,過程分析技術的應用使更好控制這些變量成為可能。但是并不簡單易行,也不便宜。從根本上來講,因為它們涉及多個有序的步驟,所以這些過程并不適合連續加工。
       
        目的
       
        連續濕法造粒工藝可以簡化生產流程、縮短時間、減少人為誤差、批間差異或損失、減少工序和使用的設備,很顯著的減少操作中的花費。同時,連續濕法工藝對獲得同等或者更好的產品要求也是很有必要的,這些產品的要求對于片劑體積和壓片是必須的。這篇文章將展示對濕法造粒工藝論證的發現。這些發現可以表明其具有可以達到預期目標的能力。
       
        背景
       
        濕法制粒所涉及的常規步驟如下 :
       
        1. 物料的預混;
        2. 加入粘合劑或潤濕劑;
        3. 混合或者揉捏以制備軟材(濕粉或濕粒);
        4. 濕粒的干燥;
        5. 干顆粒過篩;
        6. 混合其他賦形劑;
        7. 混合潤滑劑。
       
        在高剪切或者行星式混合器中可以同時開展這幾道工序,然后進行托盤或者流化床干燥。另一種選擇就是利用流化床制粒。但是仍然需要顆粒過篩操作以及混合附加劑和潤滑劑。為了克服傳統濕法造粒的缺點,大部分對于連續濕法造粒的努力都是面向設備的層面。盡管如此,幾乎沒有革新試圖去除那些阻礙濕法造粒向連續工藝過程轉化的路障。
       
        定義現有過程
       
        這個工藝過程涉及干粉的混合,粉末由輔料、活性藥物成分和可以使濕物料集聚成顆粒的粘合劑組成(圖1)。藥物和(或)粘合劑需要預混以確?;旌系木恍?。在這點上,所得的顆?;旌衔镏兴衷?0-20%,并再一次混合以確保均一性。第二個步驟就是干燥所得的混合物以使濕度減少到一位數的水平。下一步就是加入崩解劑,外加混合操作,加入最終潤滑劑和額外的組合操作。對于大多數藥丸和(或)片劑處方而言,這個生產過程是一個基礎。這種工藝涉及許多生產工序以及不同類型的設備。除了勞動力,資金成本和生產時間外,還有大量的能耗,特別是產品的干燥環節中。
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        圖1 現有工藝流程
        并不是所有的片劑處方都按照這個簡要的順序,有一些組方的組分比例差異很大。這些組方有不同的組分,或者在生產過程中有一個或者多個組分加入。盡管如此,濕法造粒過程基本上按照這個順序進行。
       
        干燥和過篩是開發一種真正意義上連續濕法造粒的最主要的障礙。此外,需要進行PAT的投資以控制制粒的終點,濕度去除和顆粒過篩。如果濕法造粒能夠去除干燥和過篩的步驟并且使制粒的終點對剪切和保留時間不敏感,那么將濕法造粒變成一個連續的工藝過程是很可能的。
       
        連續低濕度濕法造粒定位于這些領域并使這個工藝過程成為可能。在這個過程中,僅僅加入必須的水分以制粒,但是并沒有多余的水需要通過干燥步驟去除,因此干燥步驟并不需要。工藝過程中最終產品的水分殘留量通??刂圃?-4%,因此,這種聚集的過程對于剪切和殘留的時間不敏感。這種工藝可以制備小而球型的粒子,因此不需要過篩。最終,這種工藝只需要兩個工序,集聚和混合。
       
        論證概要
       
        利用Readco Kurimoto 生產的連續處理器作為執行上述操作的混合設備。粉末作為干的組分引入,通過重量螺桿飼料器計量,使用精密失重量表用于閉環驗證。液體計量通過蠕動泵進行,使用下行的科里奧利流量計用于閉環驗證。完整的混合過程通過一個中心觸摸屏式操作器控制,觸摸屏內表面含有所有連續處理器和輔助計量設備的操作菜單和轉換參數。
       
        連續混合機是一種含有相互交叉的單獨混合元件的雙軸共旋轉設備。這些混合元件可以相互交叉以使混合特征或其他特性符合特定條件并影響特定的化學反應。通過減少時間增加強度,所有的操作都以很短的時間在一個非常小的空間進行。這種生產工藝同時減少了釋放到空氣中的能量。
       
        用于測試的機器有大約35英寸長的混合筒,5-HP電機做動力,能夠以25-300rpm的轉速運行。
       
        測試安裝
       
        按順序安裝兩個小尺寸的連續混合機,第一個機器的輸出端直接接到第二個機器的輸入端。第一個混合機給予少量的水,大概是1-4%的重量比。粘合劑使用乳糖和聚乙烯吡咯烷酮12的混合物。 A300和艾維素 LM200的混合物作為吸濕劑在第一個設備的中點加入。所得混合物以80#/hr的全功率輸出,整個循環時間少于1分鐘。產物直接進入2#混合機,在那里加入超級崩解劑PVP-XL。最后的組分是潤滑劑硬脂酸鎂,定量加入第二個連續機的進料口M端口(圖2)。
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        圖2 產品安裝的示意圖
        飼料器和泵在測試前根據特定的處方和飼料速率進行矯正。根據矯正過程中所得的數據繪制相關的圖譜,飼料速率根據預期水平進行確定。
       
        所有分離的組件都被集成到一個llen-Bradley ControlLogix PLC硬件平臺上從而構成混合控制系統以便于使用、維護和可靠的操作。所有的過程溫度都通過PLC熱電偶卡監測。所有的軸速直接通過PLC 轉速表編碼器卡監測。動力和液體失重量表都直接通過Ethernet IP網絡的PLC信號放大的負荷傳感器監測,所有的閥和電機通過PLC I/O 卡控制。
       
        測試結果是產品的輸出速率是80#/hr。這種生產速率可以通過由公司生產的小型機器獲得。更大的生產速率可以使用大型設備達到。
       
        從第一種組分加入到最后的產品收集,整個過程的時間少于1分半。整個過程消耗的總功率少于2HP。所得的產物被很好的混合,比較均勻,流動性良好。最后產品測試表的結果表明產品滿足用于壓片的濕法造粒顆粒的全部要求。
       
        這個論證確認了這個連續工藝流程和其它粉末加工過程的使用。這種在低濕度條件下能夠連續處理粉末并在生產過程中加入多個組分的能力在粉末加工產業里是一個重大的工藝改進。
       
        結論
       
        論證可以總結為這樣幾個因素;
       
        當加入材料濕度在1-4%范圍內時,連續混合機能夠潤濕或均勻的混合粉末。在操作時,只有濕度在目標水平時,才可以簡單將物料直接加到混合槽中,并得到一個恒定均一的結果;
       
        連續混合機在一個小的可控的槽中執行這個工藝過程,所需的工作能量因此大幅減少。因為潤濕劑只有在產品的特定水平時才能引入并且在生產過程中沒有必要進行干燥步驟,所以整個過程中所消耗的馬力數在壓力為80 LBS/HR情況下小于2HP;
       
        在電控制系統中使用重力計量飼料器,表明飼料速率達到高精確度是可能的。主要飼料供應器的一般標準是60秒內有1-4%重力精密度。通過使用更大的機器,這個過程完全可以達到60000 lbs/hr的水平。在控制系統中使用已有技術表明可以控制結果以滿足工業控制的標準;
       
        考慮把連續濕法造粒作為一種已有方法的補充選擇來制備片劑和膠囊處方是可能的。這種潛能使生產者花費更少并且使生產工藝程序化。
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